Startpagina / Samenvattingen / Class notes - Hormonale aandoeningen / insuline-glucose-muizen

Regelkring van de glucosehuishouding

23 belangrijke vragen over Regelkring van de glucosehuishouding

Wat is glucolyse en wat is de invloed hiervan op de glucoseconcentratie?

Glycolyse --> afbraak van glucose tot ATP en pyrodruivenzuur --> hierdoor daalt de glucoseconcentratie in het plasma.

Wat is glycogenolyse en wat is de invloed hiervan op de glucoseconcentratie?

Glycogenolyse --> omzetting glycogeen (in de lever) naar glucose met behulp van glucagon (geproduceerd door de alvleesklier) --> hierdoor stijgt de glucoseconcentratie in het plasma.

Bestudeer hoe de balans tussen de verschillende processen ligt vlak na het eten. Hoe ligt deze balans een aantal uren na een maaltijd?

Vlak na het eten werkt de insuline synthese veel en een aantal uur na een maaltijd juist weer de glucagonsynthese.

Glucose wordt opgenomen in cellen via glucosetransporters. Leg het verschil uit tussen GLUT-2 en GLUT-4. Beschrijf welke effecten insuline heeft op vet, spier en lever.

GLUT-2 is de glucosetransporter van de lever en zorgt voor transport van glucose in en uit de lever. Een stijging van de glucose concentratie zorgt voor een hoge expressie van GLUT2 op het membraan en is onafhankelijk van insuline. GLUT-4 is de glucosetransporter van het spier- en vetweefsel en zorgt alleen voor glucosetransport in het weefsel. Een stijging in de insuline concentratie zorgt voor een hoge expressie van GLUT4 op het membraan en is wel afhankelijk van insuline. Dus er moet eerst insuline aanwezig zijn voordat deze transporters tot expressie komen aan het celmembraan.

Hoe komt glucose de cel in? Is dit proces insuline-afhankelijk?

Glucose komt met behulp van de GLUT2 transporter de cel in en dit proces is niet afhankelijk van insuline.

Guillam et al (2000) onderzochten de rol van glucosetransporter GLUT2 in de glucosehuishouding met behulp van GLUT2 knock out (GLUT2-/- ) muizen. (Deze muizen zijn genetisch gemanipuleerd zodat zij GLUT2 niet meer tot expressie brengen.) In dit onderzoek werd het functioneren van geïsoleerde β-cellen van GLUT2 knock out (GLUT2-/- ) muizen getest aan de hand van de glucoseopname (glucose utilization), insulinesynthese en insulinesecretie (figuur 2).
Leg uit aan de hand van de resultaten voor glucoseopname, insulinesynthese en insulinesecretie, zoals weergegeven in figuur 2, wat er gebeurt met het functioneren van de β-cel, en vervolgens met de glucosehuishouding, na deletie van GLUT2.

De glucoseopname, insulinesynthese en insulinesecretie nemen allemaal af bij de afwezigheid van GLUT2, dus de β-cel functioneert niet goed. Hierdoor is de glucosehuishouding in het lichaam verstoort en is de glucosebloedplasmaspiegel verhoogd.

Als glucose via de GLUT2-transporter de cel in komt, wordt het gefosforyleerd door glucokinase.
Wat is de nut van dit proces?

Door de fosforylering met glucokinase wordt glucose omgezet naar glucose-6-fosfaat, waardoor het dus niet meer terug de cel uit gevoerd kan worden door de GLUT 2 en gewoon rustig kan worden omgezet in ATP, wat uiteindelijk gebruikt wordt bij de activering van de insuline secretie.

Mutaties in het gen dat codeert voor glucokinase kan leiden tot een verandering in activiteit van dit enzym. In figuur 3 is het effect van een 3-tal mutaties weergegeven ten opzichte van een normaal enzym (wild type).
In figuur 3 is de relatieve β-cel glucose fosforylatiesnelheid (BGPR) weergegeven. Wat zegt BGPR over het functioneren van glucokinase?

Hoe hoger de BGPR waarde, hoe beter glucokinase functioneert.

Figuur 3 geeft de BGPR voor mensen met een normaal glucokinasegen (WT/WT) en mensen die homozygoot zijn voor een mutatie in het glucokinasegen (V455M/V455M, M210K/M210K of E70K/E70K). Geef voor elke van de 3 mutaties aan wat voor invloed deze mutatie heeft op de mate van glucosefosforylatie in de β-cel. Wat is het effect hiervan op de glucoseconcentraties in het bloed?

V455M/V445M --> verhoogd de mate van glucosefosforylatie in de β-cel, waardoor de glucoseconcentratie in het bloed dus lager is.
E70K/E70K --> verlaagd de mate van glucosefosforylatie in de β-cel, maar deze is nog wel hoger dan de glucose drempelwaarde voor de afgifte van insuline (GSIR). Hierdoor is de glucoseconcentratie in het bloed dus verhoogd.
M210K/M210K --> verlaagd de mate van glucosefosforylatie in de β-cel zo erg (bijna 0), dat de glucose drempelwaarde voor de afgifte van insuline (GSIR) niet bereikt wordt. Hierdoor zijn de glucoseconcentraties in het bloed dus zwaar verhoogd, want glucose wordt nu niet meer opgenomen.

Incretines zijn hormonen die door de darmen worden afgegeven tijdens het eten en de afgifte van insuline uit de beta-cel beïnvloeden. De belangrijkste incretines zijn GLP-1 en GIP. In figuur 4 is het effect te zien van GLP op de insulinesecretie van gezonder vrijwilligers.
Beschrijf het effect van GLP op de insuline-afgifte zoals weergegeven in figuur 4. Wat zou het effect zijn op de bloedglucose?

GLP-1 zorgt voor een sterk verhoogde insuline secretie in de eerste 2 uur na het eten, waardoor het bloedglucose spiegel snel weer zal dalen naar de normaal waarde, omdat de aanwezige glucose snel kan worden opgenomen door niet alleen de lever, maar ook door spier- en vetweefsel.

In figuur 5 zijn de resultaten te zien van een onderzoek waarbij vrijwilligers oraal of intraveneus glucose kregen toegediend. De dosis die deze vrijwilligers kregen was zo gekozen dat de glucoseconcentraties in het plasma onder beide omstandigheden gelijk was. Het effect van de manier van toediening op de insulinesecretie werd gemeten.
Verklaar waarom orale toediening van glucose leidt tot een hogere insulinesecretie dan wanneer glucose intraveneus wordt toegediend.

Bij de orale toediening komen er incretines in de darmen vrij, die zorgen voor een verhoogde insuline afgifte (zie tekst hierboven) dan bij IV toediening, want daar komen er geen incretines vrij .

GLP en GIP binden aan hun receptor op de beta-cel. Via een intracellulaire route leidt dit tot activatie van proteïne-kinase A (PKA). Dit leidt niet tot afgifte van insuline. Hiervoor is nl. remming van de ATPafhankelijke K+ -kanalen nodig.
Wanneer zullen incretines dus werken? Is dat voordelig?

Ze zullen dus alleen in de aanwezigheid van glucose werken, want glucose die via de GLUT2 de β-cel in komt zorgt voor de remming van de ATP-afhankelijke K+-kanalen. Pas dan is er sprake van insuline afgifte. Het is dan ook voordeliger als incretines alleen worden afgegeven in aanwezigheid van glucose, omdat ze anders toch niet zorgen voor de afgifte van insuline.

Lichaamseigenincretines worden afgebroken door het enzym DPP-4. Om de rol van DPP-4 (= CD26) te evalueren, zijn er CD26 knock out (CD26-/- ) muizen gecreëerd (figuur 7).
Bekijk figuur 7 en licht de resultaten toe. Waarom is dit experiment gedaan?

Dit experiment is gedaan om te kijken wat de DPP-4 concentratie is in het serum, dus of er een verschil is tussen het wel of niet hebben van het CD26 gen:

Bij wild type muizen zijn de DPP-4 concentraties hoog
Bij de hererozygote muizen zijn deze waarde iets meer dan de helft lager
Bij homozygte muizen is er helemaal geen DPP-4 aanwezig in het serum

In deze CD26-/- muizen is vervolgens getest hoe de bloedglucoseconcentraties worden gereguleerd in afwezigheid van DPP-4.
Bekijk figuur 8 en beschrijf de resultaten voor de afzonderlijke deelfiguren.

Bij de knock-out muizen is de glucoseconcentratie in het bloed lager dan bij wild-type muizen. Dit komt omdat deze muizen geen DPP-4 enzym hebben wat normaal gesproken incretines (GLP-1) afbreekt. Door deze behouden hoge incretines concentratie wordt er meer insuline afgifte gestimuleerd, waardoor er meer glucose wordt opgenomen en de glucoseconcentratie in het bloed dus lager zijn bij knock-out muizen.

In het artikel staat ook de volgende conclusie: In contrast, no significant differences were detected in the fasting levels of glucose, insulin, or GLP-1 in wild-type versus CD26-/-mice, in agreement with the predominant incretin actions of GLP-1.
Verklaar dit contrast.

In een vast toestand, dus zonder de aanwezigheid van voedsel, zijn de glucosespiegels laag, waardoor ook de insuline en incretine concentraties laag zijn. Incretines stimuleren namelijk de afgifte van insuline, maar werken alleen in aanwezigheid van glucose, wat hier dus niet het geval is. Dan maakt het dus niet uit of er wel of geen CD26 aanwezig is in de muizen.

Patiënten met diabetes mellitus type 2 zijn gebaat bij het stimuleren van de insuline-afgifte.
Bedenk twee farmacologisch verschillende manieren waarop het incretinesysteem zo beïnvloed kan worden dat patiënten hier baat bij hebben

DPP-4 inhibitors --> meer actieve incretines
GLP-1 agonisten --> meer actieve incretines

Het autonome zenuwstelsel heeft ook invloed op de afgifte van insuline. Zoals je weet is het autonome zenuwstelsel opgedeeld in een sympathisch en parasympatisch deel
Geef van beide delen van het autonome zenuwstelsel aan of het zorgt voor een verhoging of een verlaging van de insuline-afgifte.

Sympatisch deel --> zorgt voor de verlaging van de insuline-afgifte.
Parasympatisch deel --> zorgt voor de verhoging van de insuline-afgifte.

Tijdens sporten is het sympathische deel van het autonome zenuwstelsel vooral actief. Dit betekent dat de afgifte van insuline wordt geremd.
Kun je verklaren waarom dit fysiologisch relevant is?

Dit is ter voorkoming van hypoglycemie, een tekort aan glucose, dus energie die nodig is tijdens het sporten.

De spier gebruikt tijdens het sporten namelijk glucose. Wanneer het insulineniveau zou stijgen, zou het gebruik van glucose door de spieren nog meer toenemen en wordt de hypoglycemie dus stimuleert.
Een toename in het insulineniveau zou lipolyse en vetzuur afgifte van de adipocyten remmen en daarmee de beschikbaarheid van vetzuren verlagen, terwijl deze juist door de spieren kunnen gebruiken als alternatieve energiebron tijdens het sporten.
Een toename in het insulineniveau zou ervoor zorgen dat de glucoseproductie door de lever afneemt.

Op welke weefsels is de insulinereceptor aanwezig?

Spier- en vetweefsel, want deze weefsel zijn insuline-afhankelijk voor de opname van glucose. Echter ook op de levercellen.

Binding van insuline aan de receptoren op de lever-, spier- en vetcellen zorgt ervoor de deze cellen glucose gaan gebruiken als energiebron. Eén voorbeeld hiervan is de translocatie van GLUT-4 moleculen naar de membraan.
Wetenschappers (Huang et al (2005)) hebben aangetoond dat insuline receptorsubstraat-1 (IRS-1) een rol speelde bij deze translocatie.Wat is IRS? Waar bevindt het zich in de cel en wat is de functie?

IRS staat voor insuline receptor substraat, die zich in het cytosol bevinden. Het zijn docking eiwitten waaraan verschillende downstream effector eiwitten kunnen binden, waardoor ze geactiveerd worden en uiteindelijk zorgen voor de translocatie van GLUT4 moleculen, waardoor deze aan het celmembraan gepresenteerd worden.

Wetenschappers (Huang et al (2005)) hebben aangetoond dat insuline receptorsubstraat-1 (IRS-1) een rol speelde bij deze translocatie. In figuur 10 zijn de resultaten weergegeven.
Verklaar de resultaten uit figuur 10.

Spiercellen waar geen IRS-1 meer aanwezig is hebben een verlaagde glucose opname, doordat de insuline respons hier kleiner is. Er kan minder insuline binden aan de cel. Hierdoor vindt er minder translocatie van GLUT4 moleculen naar het celmembraan plaats en is het GLUT4 oppervlak dus minder groot.

Welke andere effecten kan binding van insuline aan de receptor hebben op de spiercel?

Stimulatie glucose opname
Stimulatie glycogenese
Stimulatie glycolyse
Stimulatie eiwitsynthese in skeletspieren
Inhibitie eiwitafbraak

Wat verwacht je dat het gevolg is voor mensen wanneer binding van insuline aan de receptor leidt tot een verminderde fosforylatie van de IRS in vergelijking met een gezonde toestand? Hoe noemen we dit in het algemeen? Zou je nog meer mechanismes kunnen bedenken die tot dit fenomeen leiden?

Je verwacht dan dat de receptor dan minder gevoelig wordt voor insuline en de insulinerespons dus kleiner is. Dit wordt ook wel insulineresistentie genoemd. Andere mechanismen zijn die kunnen leiden tot dit fenomeen zijn:

Verminderde expressie van de insulinereceptoren
Aangeboren immuunsysteem
Vet accumulatie
Insulineresistentie

De vragen op deze pagina komen uit de samenvatting van het volgende studiemateriaal:

Hormonale aandoeningen

Bekijk samenvatting

Een unieke studie- en oefentool
Nooit meer iets twee keer studeren
Haal de cijfers waar je op hoopt
100% zeker alles onthouden

Onthoud sneller, leer beter. Wetenschappelijk bewezen.

Studiemateriaal generieke omslagafbeelding

Regelkring van de glucosehuishouding

23 belangrijke vragen over Regelkring van de glucosehuishouding

Wat is glucolyse en wat is de invloed hiervan op de glucoseconcentratie?

Wat is glycogenolyse en wat is de invloed hiervan op de glucoseconcentratie?

Bestudeer hoe de balans tussen de verschillende processen ligt vlak na het eten. Hoe ligt deze balans een aantal uren na een maaltijd?

Glucose wordt opgenomen in cellen via glucosetransporters. Leg het verschil uit tussen GLUT-2 en GLUT-4. Beschrijf welke effecten insuline heeft op vet, spier en lever.

Hoe komt glucose de cel in? Is dit proces insuline-afhankelijk?

Als glucose via de GLUT2-transporter de cel in komt, wordt het gefosforyleerd door glucokinase.Wat is de nut van dit proces?

GLP en GIP binden aan hun receptor op de beta-cel. Via een intracellulaire route leidt dit tot activatie van proteïne-kinase A (PKA). Dit leidt niet tot afgifte van insuline. Hiervoor is nl. remming van de ATPafhankelijke K+ -kanalen nodig. Wanneer zullen incretines dus werken? Is dat voordelig?

Lichaamseigenincretines worden afgebroken door het enzym DPP-4. Om de rol van DPP-4 (= CD26) te evalueren, zijn er CD26 knock out (CD26-/- ) muizen gecreëerd (figuur 7). Bekijk figuur 7 en licht de resultaten toe. Waarom is dit experiment gedaan?

In deze CD26-/- muizen is vervolgens getest hoe de bloedglucoseconcentraties worden gereguleerd in afwezigheid van DPP-4. Bekijk figuur 8 en beschrijf de resultaten voor de afzonderlijke deelfiguren.

In het artikel staat ook de volgende conclusie: In contrast, no significant differences were detected in the fasting levels of glucose, insulin, or GLP-1 in wild-type versus CD26-/-mice, in agreement with the predominant incretin actions of GLP-1. Verklaar dit contrast.

Patiënten met diabetes mellitus type 2 zijn gebaat bij het stimuleren van de insuline-afgifte. Bedenk twee farmacologisch verschillende manieren waarop het incretinesysteem zo beïnvloed kan worden dat patiënten hier baat bij hebben

Het autonome zenuwstelsel heeft ook invloed op de afgifte van insuline. Zoals je weet is het autonome zenuwstelsel opgedeeld in een sympathisch en parasympatisch deelGeef van beide delen van het autonome zenuwstelsel aan of het zorgt voor een verhoging of een verlaging van de insuline-afgifte.

Tijdens sporten is het sympathische deel van het autonome zenuwstelsel vooral actief. Dit betekent dat de afgifte van insuline wordt geremd. Kun je verklaren waarom dit fysiologisch relevant is?

Op welke weefsels is de insulinereceptor aanwezig?

Wetenschappers (Huang et al (2005)) hebben aangetoond dat insuline receptorsubstraat-1 (IRS-1) een rol speelde bij deze translocatie. In figuur 10 zijn de resultaten weergegeven. Verklaar de resultaten uit figuur 10.

Welke andere effecten kan binding van insuline aan de receptor hebben op de spiercel?

Wat verwacht je dat het gevolg is voor mensen wanneer binding van insuline aan de receptor leidt tot een verminderde fosforylatie van de IRS in vergelijking met een gezonde toestand? Hoe noemen we dit in het algemeen? Zou je nog meer mechanismes kunnen bedenken die tot dit fenomeen leiden?

Samenvattingen die gerelateerd zijn aan Regelkring van de schildklier

Class notes - Hormonale aandoeningen

Overheidsfinanciën

Van de BV en de NV

Schets van het Nederlandse arbeidsrecht

Internationaal publiekrecht in vogelvlucht

De diagnostische cyclus

Corporate governance

Rechtshandeling en overeenkomst

Recht van de Europese Unie

Industriële productie : het voortbrengen van…

Seksuologie

Geschiedenis van het privéleven : bronnen en…