Startpagina / Samenvattingen / Immunotherapie 2 / tumor-lair1-ctla4

Checkpoint inhibitors

14 belangrijke vragen over Checkpoint inhibitors

Wat is de tumor immuno cyclus?

Er komen tumor-antigenen vrij. Deze worden door dendritische cellen meengenomen naar de lymfoknopen om T-cellen en B-cellen te primen. Dan migratie terug naar tumor, infiltratie en herkennen en doden tumorcellen.

Wat zijn activerende recpetoren?

Er zijn zeer veel activerende receptoren zoals lipoproteinen, ILR, TLR.

Wat zijn inhiberende signalen, hoe werken ze?

Er zijn heel veel activerende signalen, maar er zijn ook heel veel inhiberende eiwitten zoals CTLA4 en PD1. Deze kunnen de afweer onderdrukken.

Een TCR wordt aangezet die geeft activerend signaal met vorming fosfaatgroep op een eiwit. Bij inhiberende receptor is er een ITIM motief. Deze reguleren fosfatases die de fosfaat groep van het activerende signaal weghalen en dus voorkomen dat een cel aangaat.

In het genoom zijn er >300 immuuncheckpoint receptors, van enkele transmembraaneiwitten tot multispanners. Waarom zijn er zoveel verschillende immuunreceptoren?

- verschillende functies voor inhiberende receptoren:

- Threshold receptoren die zorgen voor filter op activerende signaal
- threshold-disinhibition: remmende signaal valt weg en kan daarna vol los
- negative feedback: eerst geen remmend signaal, op moment dat cel aangaat gaat de regulerende receptor aan, waardoor je cap op je respons hebt.

Door 300 verschillende receptoren kan je veel combinaties maken over verschillende weefsels. Hier kan je het immuunsysteem goed laten functioneren.

Bij tumoren wil je de checkpoint remmen, bij auto-immuunaandoeningen de checkpoint stimuleren. Een voorbeeld hiervan is …

Wanneer zie je dat er een betere respons van checkpoint inhibitors is?

We zien ook dat er bij meer mutaties er een veel betere respons is. Er is meer te herkennen bij meer mutaties. Dan is de kans op een goede T-cel beter. Hoe de mutaties ontstaan is ook belangrijk. Als er bij vermenigvuldiging van het DNA fouten ontstaan die niet hersteld worden door mismatch repair dan reageert de checkpoint remming goed. Dan is het nog complexer: niet alle tumoren met mismatch repair probleem zijn gevoelig voor checkpoint inhibitiros: NSCLC, melanoom en head and neck cancer. Andere tumoren waar het ook een rol kan spelen hebben geen effect.

Hoe werkt CTLA4 blokkade?

Bij CTLA4 blokkade bij tumoren zet je CTLA4 uit door een antilichaam, waardoor de activerende CD28 aan CD80 gewoon door kan gaan. Hierdoor wordt de T-cel geactiveerd. De andere kant met abatacept: CTLA4 gepakt met buitenkant en aan Ab gemaakt. het bindt aan CD80-CD86 waardoor je CD28 competeerd.

Successen zijn dat het werkt bij de behandeling van tumoren waar eerder geen behandeling werkte, echter reageert alleen maar een deel van de patiënten en niet alle tumoren werken. Soms zijn er zware bijwerkingen die chronisch zijn.

Wanneer komen CTLA4 en PD1 pas tot expressie?

CTLA4 en PD1 komen tot expressie na T-cel activatie. CTLA4 bij DC-T-cel interactie en PD1 pas bij killing. Dit is zwart-wit, normaal minder zwart wit.

Wat kan de rede zijn dat een bepaalde groep patiënten niet reageerd? Waarom zouden mensen op anti-PD1 niet reageren?

- Misschien dat er andere inhiberende signalen zijn (checkpoints), mutaties in de PD1-receptor. Hierdoor kan het antilichaam de PD1 niet meer herkennen. of T-cellen die niet aankomen bij de locatie van de tumor. De ligand moet ook in de tumor zijn (PDL1).

Wat is de rol van tumor microenviroment?

Tumor microenvironment: kwam laatste decenium op. De tumor is een heel complex orgaan met interactie tussen niet-tumorcellen en tumorcellen die smaen orgaan maken: bloedvaten, immuunsysteem onderdrukken, groei tumor. Deze heeft allerlei functies om mee te kunnen spelen. Je kan antigeen verminderen, sequestring of T-cells (kunnen tumor niet in), vermindere T-cel activatie, immunosuppressie, metabole competitie.

Wat is LAIR1 en LAIR2?

Lair 1 bindt aan colalgenen die aan de cel zelf binden, er buiten liggen en eiwitten met collageen achtige structuur. Komt tot expressie in bijna alle immuuncellen. LAIR1 remt deze immuuncellen. LAIR1 heeft zusje LAIR2: niet membraangebonden maar zweeft rond. Lijkt erg op LAIR1 en bindt aan zelfde structuren, geen intracellulair deel dus kan geen remmend signaal geven. Hierdoor competitie. Als er meer LAIR2 is kan het immuunsysteem harder aangaan. Het wordt gevonden in hoge niveaus in de urine bij zwangere vrouwen, bij bepaalde vormen van RA en inducible on CD4+ cells.

Bij LAIR zien we een deel van de tumoren hogere LAIR1 expressie. Zou het bij blokkade dan harder aangaan immuunsysteem kunnen geven?

Wat is dan de volgende stap?

We kijken of er invloed is op de overleving van patiënten. Tussen patiënten met veel of weinig LAIR aanwezig. Als er veel LAIR1 aanwezig is gaan aptiénten sneller dood. Hierdoor werkt het immuunsysteem minder snel dan als er weinig LAIR-rem is. Hierdoor kon je door gaan met het project. LAIR2 zou juist andersom moeten zijn. Dit compteerd met LAIR1 dus pati:enten doen het beter.

Wat voor kweeksysteem kun je opzetten?

Kweeksysteem opgezet waarin target met tumorcel in elkaar zet om te kijken of je betere killing krijgt bij toevoegen LAIR2-Fc. Er is meer killing dus T-cellen (PBMC) kunnen tumor beter opruimen als je LAIR1 blokkeert door toeveogen LAIR2Fc. Nu kijken in welke type patiënt dit getest gaat worden.

Voorwaarde om patiënten te selecteren:

- solide tumor waar ECM omheen ligt
- Extracellulaire matrix aanwezig
High LAIR2-Fc binding, high numbers of LAIR1 positive cells, Infiltration pattern exclused type. Cohort met 7 tumortypen van GBM, HNCSS …

Wat zijn de beste kandidaten voor LAIR2-Fc?

Dus de beste candidaten voor LAIR2-Fc zijn HNSCC en STAD. Nu bezig met safety studies. Eerste injecties in gezonde mensen.

De vragen op deze pagina komen uit de samenvatting van het volgende studiemateriaal:

Immunotherapie 2

Bekijk samenvatting

Een unieke studie- en oefentool
Nooit meer iets twee keer studeren
Haal de cijfers waar je op hoopt
100% zeker alles onthouden

Onthoud sneller, leer beter. Wetenschappelijk bewezen.

Studiemateriaal generieke omslagafbeelding

Checkpoint inhibitors

14 belangrijke vragen over Checkpoint inhibitors

Wat is de tumor immuno cyclus?

Wat zijn activerende recpetoren?

Wat zijn inhiberende signalen, hoe werken ze?

In het genoom zijn er >300 immuuncheckpoint receptors, van enkele transmembraaneiwitten tot multispanners. Waarom zijn er zoveel verschillende immuunreceptoren?

Wanneer zie je dat er een betere respons van checkpoint inhibitors is?

Hoe werkt CTLA4 blokkade?

Wanneer komen CTLA4 en PD1 pas tot expressie?

Wat kan de rede zijn dat een bepaalde groep patiënten niet reageerd? Waarom zouden mensen op anti-PD1 niet reageren?

Wat is de rol van tumor microenviroment?

Wat is LAIR1 en LAIR2?

Bij LAIR zien we een deel van de tumoren hogere LAIR1 expressie. Zou het bij blokkade dan harder aangaan immuunsysteem kunnen geven? Wat is dan de volgende stap?

Wat voor kweeksysteem kun je opzetten?

Voorwaarde om patiënten te selecteren:

Wat zijn de beste kandidaten voor LAIR2-Fc?

Samenvattingen die gerelateerd zijn aan Algemene inleiding oncologie

Immunotherapie 2

Recht en efficiëntie : een inleiding in de e…

Beginselen van het Nederlandse staatsrecht

DYA : stap voor stap naar professionele ente…

Pia Pia Método di Papiamentu

Basisboek journalistiek

Sociale hygiëne.

Cognitive development and learning in instru…

Eeuwige schoonheid

Nederland in de prehistorie. Revised ed.

Beleidsinstrumentatie

Onderneming en omgeving, handboek

Bij LAIR zien we een deel van de tumoren hogere LAIR1 expressie. Zou het bij blokkade dan harder aangaan immuunsysteem kunnen geven?

Wat is dan de volgende stap?