Startpagina / Samenvattingen / Class notes - Medische Genetica 2 / gen-mutatie-heterogeniteit

The Molecular, Biochemical, and Cellular Basis of Genetic Disease

Q: Wat is het verschil tussen PKU, variant PKU en non-PKU hyperphenylalaninemia?

- Klassieke PKU = enzym phenylalanine hydroxylase functioneert helemaal niet. - Variant PKU = enzym phenylalanine hydroxylase heeft nog enige overgebleven activiteit. - Non-PKU hyperphenylalaninemia = enzym phenylalanine hydroxylase heeft nog voldoende activiteit om opstapeling van phenylalanine te voorkomen.

Q: Hoe kan variant PKU worden behandeld?

- Phenylalanine arm dieet (substrate reduction) : minder streng dan bij klassieke PKU. - BH4 supplementen : cofactor versterkt de enzymactiviteit (voorwaarde is dat er enige overgebleven enzymactiviteit moet zijn).

Q: Waar spelen de enzymen tyrosine hydroxylase en tryptophan hydroxylase een rol bij?

- Tyrosine hydroxylase : zet tyrosine om tot dopamine, noradrenaline en adrenaline. - Tryptophan hydroxylase : zet tryptophan om tot serotonine.

32 belangrijke vragen over The Molecular, Biochemical, and Cellular Basis of Genetic Disease

Wat is allel heterogeniteit? Geef een voorbeeld.

Verschillende mutaties in hetzelfde gen kunnen leiden tot hetzelfde ziektebeeld.
Voorbeeld: Cystic fibrose (CF), kan worden veroorzaakt door vele verschillende mutaties in het CFTR gen.

Wat is locus heterogeniteit? Geef een voorbeeld.

Mutaties in verschillende genen kunnen hetzelfde ziektebeeld veroorzaken.
Voorbeeld: Thalassemie, kan worden veroorzaakt door een mutatie in het α-globine gen of een mutatie in het β-globine gen.

Wat is fenotypische of klinische heterogeniteit? Geef een voorbeeld.

Verschillende mutaties in hetzelfde gen kunnen leiden tot verschillende ziektebeelden.
Voorbeeld: Sikkelcelziekte en β-thalassemie zijn verschillende ziektebeelden die door verschillende mutaties in het β-globine gen worden veroorzaakt.

Wat is het verschil tussen PKU, variant PKU en non-PKU hyperphenylalaninemia?

- Klassieke PKU = enzym phenylalanine hydroxylase functioneert helemaal niet.
- Variant PKU = enzym phenylalanine hydroxylase heeft nog enige overgebleven activiteit.
- Non-PKU hyperphenylalaninemia = enzym phenylalanine hydroxylase heeft nog voldoende activiteit om opstapeling van phenylalanine te voorkomen.

Hoe kan variant PKU worden behandeld?

- Phenylalanine arm dieet (substrate reduction): minder streng dan bij klassieke PKU.
- BH4 supplementen: cofactor versterkt de enzymactiviteit (voorwaarde is dat er enige overgebleven enzymactiviteit moet zijn).

Hoe kan non-PKU hyperphenylalaninemia worden behandeld?

Geen behandeling nodig

Waar spelen de enzymen tyrosine hydroxylase en tryptophan hydroxylase een rol bij?

- Tyrosine hydroxylase: zet tyrosine om tot dopamine, noradrenaline en adrenaline.
- Tryptophan hydroxylase: zet tryptophan om tot serotonine.

Als een kind een hyperphenylalaninemie heeft zonder te reageren op een phenylalanine arm dieet, welk defect zal het kind dan waarschijnlijk hebben?

Probleem in het metabolisme van cofactor tetrahydrobiopterin (BH4).

Wat gebeurt er bij een defect in het metabolisme van tetrahydrobiopterin (BH4)?

- Genen die coderen van de enzymen functioneren normaal, maar de enzymen niet door het ontbreken van de cofactor BH4.
- Leidt tot opstapeling van phenylalanine (hyperphenylalaninemie).
- Geen vorming van de neurotransmitters dopamine, serotonine, noradrenaline en adrenaline.

Hoe kan een defect in het metabolisme van tetrahydrobiopterin (BH4) worden behandeld?

- Tekort aan BH4 opheffen: medicijnen.
- Phenylalanine arm dieet (substrate reduction).
- Normaliseren van neurotransmitter levels (replacement): toediening van dopamine, serotonine, noradrenaline en adrenaline of voorlopers daarvan (L-dopa of 5-hydroxytryptophan).

Waar is Hyperphenylalaninemie een voorbeeld van: allel heterogeniteit, locus heterogeniteit of fenotypische/klinische heterogeniteit, en waarom?

Locus heterogeniteit, omdat hyperphenylalaninemie kan worden veroorzaakt door mutaties in verschillende genen: zowel een mutatie in het PAH gen leidend tot PKU als een mutatie in het BH4 metabolisme leidt tot opstapeling van phenylalanine in het bloed.

Wat is de kans voor een moeder met phenylketonurie (PKU) die al een kind heeft gekregen met mentale achterstand om nog een kind te krijgen met hersenschade?

Bijna 100%, moeders met PKU krijgen kinderen met een mentale achterstand door de hoge phenylalaninespiegels van de moeder en niet door de genetica van het kind.

Wat is een lysosomale storage disease?

Ziekte waarbij er een mutatie is in een gen dat codeert voor een lysosomaal enzym (enzymopathie), waardoor er opstapeling is van afvalstoffen in de lysosomen.

Wat is Tay-Sachs disease?

- Monogenetische ziekte door een frameshift mutatie door een insertie in het HEXA gen dat codeert voor het lysosomale enzym hexosaminidase A.
- Leidt tot opstapeling van GM2 ganglioside in de lysosomen van de hersencellen en hierdoor schade aan de neuronen leidend tot neurodegeneratie.
- Kenmerkend is afname in spierkracht, schrikachtig kind met spiertrekkingen en epilepsie en rode spotjes in de retina, later blindheid.
- Ziekte uit zich 3-6 maanden na de geboorte en kinderen overlijden meestal al tussen de 2-4 jaar oud.

Wat is de naam van de ziekte waarbij er een mutatie is in het HEXB gen dat codeert voor het enzym Hexosaminidase B?

Ziekte van Sandhoff

In welke populaties komt Tay-Sachs disease het meeste voor?

- Ashkenazi joden
- Bepaalde Frans-Canadese populaties

Wat werd er gevonden bij genetische testen voor Tay-Sachs in de Ashkenazi joden populatie?

- Pseudodeficiency allelen: bijzondere HEXA allelen die niet leiden tot ophoping van GM2 ganglioside in de hersenen en dus fenotypisch niet tot Tay-Sachs disease, maar genotypisch wel als ziek uit de test komen.
- Dat drie mutaties voor 99% verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van Tay-Sachs.

Wat is α1-Antitrypsin deficiency (α1AT)?

- Monogenetische ziekte veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor het enzym α1-antitrypsine (enzymopathie) --> Z-allel coderend voor Z-eiwit met nieuwe eigenschap (Z/Z genotype).
- α1-antitrypsine is een enzym-remmer: remt het enzym elastase.
- Verhoogde enzymactiviteit van elastase zorgt ervoor dat bindweefsel in de longen kapot gaat, leidend tot chronicobstructivelungdisease (longemfyseem) en levercirrhose.
- Ecogenetische ziekte: ziekte wordt verergert door roken, doordat nicotine de enzymacviteit van α1-antitrypsine verlaagt.

Wat is Familiaire hypercholesterolemie?

- Ziekte veroorzaakt door een defecte LDL receptor: geen opname van low-density lipoprotein deeltjes (LDL) met cholesterol in de cel.
- Kan ontstaan door een mutatie in verschillende genen.
- Leidt tot een hoge concentratie cholesterol (hypercholesterolemie) en dus een verhoogde kans op hart- en vaatziekten door atherosclerose.

Waar is Familiaire Hypercholesterolemie een voorbeeld van: allel heterogeniteit, locus heterogeniteit of fenotypische/klinische heterogeniteit, en waarom?

Locus heterogeniteit, omdat familiaire hypercholesterolemie kan worden veroorzaakt door mutaties in verschillende genen (LDL receptor gen, Apoprotein B-100 gen, ARH adaptor protein gen en PCSK9 protease gen).

Wat is PCSK9 protease?

- Breekt de LDL-receptor af.
- Gain-of-function mutatie leidt tot veel afbraak van LDL-receptoren --> hypercholesterolemie.
- Loss-of-function mutatie leidt tot weinig afbraak van LDL-receptoren --> verlaging van de kans op coronaire hart- en vaatziekten.

Hoe wordt Familiaire hypercholesterolemie overgeërfd en hoe uit de ziekte zich, in zowel de heterozygote als homozygote vorm?

Autosomaal semidominante overerving:
- Homozygoot = helemaal geen functionele LDL receptoren, leidt tot extreem hoge cholesterolconcentraties in het bloed.
- Heterozygoot = verminderd aantal functionele LDL receptoren, leidt tot 2-3x verhoogde cholesterolconcentraties in het bloed.

Wat is het effect van cholesterolopname in de cel?

- Remming van enzym HMG CoA reductase: minder cholesterolsynthese.
- Stimulatie van ACAT: verhoogde cholesterolopslag.
- Afnemende LDL-receptorsynthese: minder opname van LDL deeltjes.

Hoe kan heterozygote Familiaire hypercholesterolemie worden behandeld?

Cholesterolverlagend dieet (substrate reduction), levertransplantatie (ultieme behandeling) of productie van LDL-receptoren omhoog krikken met medicijnen:
- Colesevelam: resorptie van galzouten remmen, waardoor er meer galzouten worden afgevoerd en meer productie van galzouten nodig is in de cel. Cel heeft dan meer cholesterolopname nodig en zal meer LDL-receptoren gaan produceren (diversion).
- Statines: remming van HMG CoA reductase, waardoor er minder cholesterolsynthese is in de cel. Cel heeft dan meer cholesterolopname nodig en zal meer LDL-receptoren gaan produceren (inhibition).

Hoe kan homozygote Familiaire hypercholesterolemie worden behandeld?

- Cholesterolverlagend dieet (substrate reduction).
- Levertransplantatie (ultieme behandeling)
- LDL afarese: teveel aan LDL met cholesterol uit het bloed verwijderen (depletion).

Wat is Cystic fibrosis (CF)?

- Monogenetische ziekte waarbij er sprake is van een defect in een transport eiwit door een mutatie in het Cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gen.
- Leidt tot defecte chloride transporters: hyperabsorptie van natrium en verminderde chloride excretie in de longen en daardoor verdikking van slijm.
- Cilia in longen werken minder goed: kans op bacteriegroei met een bacteriële longontsteking (vooral Pseudomonoas aeriginosa).

Wat is de meest voorkomende mutatie in het CFTR gen?

ΔF508 mutatie: deletie van phenylalanine op positie 508, leidend tot een verkeerde vouwing van het chloride transporteiwit, waardoor het eiwit het endoplasmatisch reticulum niet kan verlaten.

Hoe kan Cystic Fibrosis worden behandeld?

- Medicatie om opportunistische luchtweginfecties te voorkomen
- Slijmverdunners
- Longspoeling
- Medicatie om hyperabsorptie van natrium op te heffen
- Gentherapie (ultieme behandeling)

Wat is Duchenne muscular dystrophy (DMD)?

- X-gelinkte genetische ziekte die ontstaat door een defect in het structurele dystrofine eiwit door een mutatie in het dystrofine gen.
- Dystrofine gen is erg groot: daarom waarschijnlijk vaak mutaties.
- Dystrofine verankert het Dystrophin Glycoprotein Complex (DGC) aan het celmembraan van spiercellen: hecht de extracellulaire matrix aan het actine cytoskelet.
- Zonder functioneel dystrofine is er een verstoord cel-cel contact, waardoor progressieve zwakte van de spieren en hypertrofie van de kuiten ontstaat.

Wat is het verschil tussen Duchenne muscular dystrophy (DMD) en Becker muscular dystrophy (BMD)?

Beide ontstaan door een mutatie in het dystrofine gen en leiden tot een dysfunctioneel dystrofine eiwit:
- DMD = eiwit dystrophine ontbreekt helemaal (ernstiger dan Becker).
- BMD = eiwit dystrophine komt in verminderde mate voor (mildere vorm van Duchenne).

Wat is Alzheimer Disease (AD)?

- Complex genetische neurodegeneratieve ziekte waarbij 4 genen betrokken zijn, o.a. APP gen coderend voor β-amyloid precursor protein (βAPP).
- Ontstaat door verkeerd knippen van β-amyloid precursor protein (βAPP):
α-secretase: knipt normaal --> normaal bèta-amyloid eiwit (Aβ).
β-secretase: vorming van Aβ40 --> niets aan de hand.
γ-secrease: knipt in transmembraan domein --> vorming van Aβ42 (neurotoxisch).
- Overproductie van Aβ42 peptide zorgt voor opstapeling van bèta-amyloid eiwit en zo de vorming van amyloide plaques, leidend tot afsterven van de neuronen.

Wat zijn ziekten van de mitochondriën?

- Neurodegeneratieve ziekten die ontstaan door mutaties in het mitochondriaal DNA (mtRNA).
- mtDNA codeert voor tRNA, rRNA en eiwitten betrokken bij de oxidatieve fosforylering (energiehuishouding).
- Elke cel bevat ~1000 mtDNA moleculen.
- Vooral in weefsels met een hoge energie behoefte: neuronen en spieren (neuromusculaire ziekten).

De vragen op deze pagina komen uit de samenvatting van het volgende studiemateriaal:

Medische Genetica 2

Bekijk samenvatting

Een unieke studie- en oefentool
Nooit meer iets twee keer studeren
Haal de cijfers waar je op hoopt
100% zeker alles onthouden

Onthoud sneller, leer beter. Wetenschappelijk bewezen.

Studiemateriaal generieke omslagafbeelding