Samenvatting: Onco - H6 - De Hypoxische Tumormicro-Omgeving

Lees hier de samenvatting en de meest belangrijke oefenvragen van ONCO - H6 - De hypoxische tumormicro-omgeving

• 2 Pathogenese van tumorhypoxie

  Dit is een preview. Er zijn 1 andere flashcards beschikbaar voor hoofdstuk 2
  Laat hier meer flashcards zien

• Hoe ontstaat acute hypoxie (perfusie-gelimiteerd)?

  Acute hypoxie ontstaat door het kortstondig afsluiten van bloedvaten. 
  
  

  • Vroeger beschouwd als minder belangrijk
  • Nu aangetoond dat acute hypoxie vaakvoorkomend is in tumoren  

• Hoe ontstaat chronische hypoxie (diffusie-gelimiteerd)?

  • Chronische hypoxie ontstaat door lage vasculaire densiteit.
  • Hoge zuurstofconsumptie.
  • Lage intravasculaire zuurstofdruk. 
  • Minder efficiënt zuurstoftransport. 

  
  Tumorcellen prolifereren snel waardoor de vorming van bloedvaten niet kan volgen.
  > Er ontstaan regio's met een te lage vasculaire densiteit.
  >> Hypoxie ontstaat omdat de diffusie-limiet van zuurstof beperkt is (100 micrometer).

• 3 Het ontstaan van hypoxietolerantie

  Dit is een preview. Er zijn 1 andere flashcards beschikbaar voor hoofdstuk 3
  Laat hier meer flashcards zien

• Welke effecten heeft hypoxie op tumorcellen?

  1. Stressrepons wordt uitgelokt. 
  2. Adaptatiemechanismen ontwikkelen.

• 3.1 Hypoxie-induceerbare factor 1 = HIF-1

  Dit is een preview. Er zijn 2 andere flashcards beschikbaar voor hoofdstuk 3.1
  Laat hier meer flashcards zien

• Hoe werd HIF-1 ontdekt? 

  Semenza et al. onderzochten de activatie van het EPO-gen.
  > Identificeerden HRE in de 3'-regio naast het humane EPO-gen
  >> HIF-1 bindt aan HRE van responsieve doelwitgenen.   
  
  
  EPO = erytropoëtine wordt in de nier aangemaakt en stimuleert de aanmaak van rode bloedcellen. 
  
  HRE = hypoxie responsief element

• Hoe wordt de alfa-subunit van HIF-1 gereguleerd onder normoxie?

  Regulatie via zuurstofafhankelijk degradatie van HIF 1a.
  
  Onder normoxie = normale zuurstofspanning van 21%
  
  

  • Op eiwitniveau
    
  1. Activatie zuurstofafhankelijke prolylhydroxylasen = PHD
  2. PHD hydroxyleert 2 prolinen in het zuurstofafhankelijk degradatiedomein = ODD van HIF 1a.
  3. Gehydroxyleerd HIF 1a wordt herkent door het von Hippel-Lindau proteïne = pVHL.
  4. HIF 1a degradatie door het 26S proteasoom.

  
  

  • Op niveau van de transcriptionele activatiecapaciteit
  1. Factor inhibiting HIF (FIH) hydroxyleert asparagine 803 van het C-terminaal transactiveringsdomein.
  2. HIF 1a kan niet binden aan cofactor p300.
  3. Daling van de transcriptionele activatiecapaciteit HIF 1a. 

• Hoe wordt de alfa-subunit van HIF-1 gereguleerd onder hypoxie?

  
  Onder hypoxie = zuurstofdeficiëntie
  
  
  

  1. Stabilisatie van HIF 1a omdat de werking van prolylhydroxylasen = PHD en factor inhibiting HIF = FIH stilvalt.
  2. HIF 1a wordt niet langer gelabeld voor proteosomale degradatie en niet langer gehydroxyleerd waardoor binding met cofactoren mogelijk is.
  3. HIF 1a transloceert naar de nucleus.
  4. HIF 1a dimeriseert met HIF 1B.
  5. Binding aan responsieve elementen van de doelwitgenen.

• Welke invloed op de prognose heeft de aanwezigheid van HIF 1a in een tumor?

  Slechtere prognose.

• 3.2 Invloed van hypoxie op biologische processen

  Dit is een preview. Er zijn 1 andere flashcards beschikbaar voor hoofdstuk 3.2
  Laat hier meer flashcards zien

• Welke invloed heeft hypoxie op de celproliferatie en de celprogressie doorheen de cyclus?

  • Stressrespons: inhibitie van de celproliferatie.
    
  1. HIF 1 stimuleert de expressie van CDI p21 en CDI p27.
  2. CDI p21 en CDI p27 inhiberen actieve cycline-Cdk complexen.
  3. De progressie doorheen de celcylus wordt stilgelegd. 

  
  
  

  • Accumulatie cellen in de G1-fase van de celcylus.
  • Daling aantal cellen in de S-fase.
  • Activatie van zuurstofafhankelijk restrictiepunt in G1-fase.
  • Inhibitie DNA-replicatie. 
  1. Actief pRB inactiveert de E2F transcriptiefactor.
  2. Inhibitie overgang van G1-fase naar S-fase vd celcyclus. 

• Welke invloed heeft hypoxie op de inductie van apoptose?

  1. Hypoxie induceert pro-apoptotische signalen
  
  
  

  • Inductie apoptotische genen die coderen voor de pro-apoptotische eiwitten vd BCL2-familie (bv BAX).
  • p53

  
  
  
  
  
  2. Hypoxie induceert anti-apoptotische signalen: tumorcellen
  
  

  • Verlies van tumorsuppressorgenen
  • Activatie van oncogenen

  
  
  

  1. Mitochondriaal
  • Downregulatie van Bid en Bax
  • Opregulatie van Bcl-2 en Bcl-XL
  2. Cytosol
  • Opregulatie IAP = inhibitors of apoptotsis proteins > Daling vd activiteit van caspasen
  • Inductie overlevingspathways: PI3K/Akt en MAPK/Erk

  
  
  
  > Bijdrage tot genomische instabiliteit (Beschadigde cellen niet uitgeschakeld).
  
  > Bijdrage tot maligne gedrag tumor.
  

  • Hypoxie-geïnduceerde selectiedruk
  • Selectie van subpopulaties tumorcellen met verminderde apoptose.

  
  
  
  

• Welke invloed heeft hypoxie op de energieproductie en het energieverbruik van tumorcellen?

  Metabole switch: oxidatieve fosforylatie naar anaerobe glycolyse
  
  

  • Warburg effect
  • HIF-1 is schakelaar tussen oxidatieve fosforylatie en glycolyse. 

  • Toename expressie en activiteit eiwitten die van belang zijn in de glycolyse.
    
  • Daling energieverbruik van hypoxische cellen.
    
  • Daling ATP verbruik.
  • Daling snelheid eiwitsynthese.

  
  
  
  In aanwezigheid van zuurstof, verhoogde glycolyse in tumoren.
  
  
  Normaal: Inactief HIF 1a in aanwezigheid zuurstof. 
  
  Tumoraal: Actief HIF 1a onafhankelijk vd aanwezigheid zuurstof. 
  

  • Mutaties in SDH of FH
  • Mutaties in VHL
  • Constitutieve activatie van groeifactorsignaaltransductie