Startpagina / Samenvattingen / Class notes - Psychofarmacologie / alzheimer-abeta-receptor

Taak alzheimer

29 belangrijke vragen over Taak alzheimer

Dementie omvat amnesie en mogelijk een aantal andere problemen. Geef een paar voorbeelden.

Agnosie, apraxie (motorfunctie), afasie (taal), persoonlijkheidsveranderingen

Wat is de meest voorkomende oorzaak van dementie?

Alzheimer's, i.e. neurodegeneratie

Wat zijn de twee pathofysiologische hallmarks van Alzheimer's disease?

Amyloïde plaques en neurofibrillaire tangles, met amyloïde plaques als meest relevant in de farmacotherapie

Het leidende contemporaine model van Alzheimer stelt dat er overmatige vorming is van toxische Abeta peptides.
- Hoe worden die Abeta peptides gevormd?
- Waarom wordt Abeta überhaupt gevormd?
- Welke patiëntkarakteristieken zorgen voor toegenomen Abeta vorming?

- Abeta peptides wordne gevormd uit een membraaneiwit in presynaptische neuronale membranen, genaamd APP (amyloid precursor protein). Beta-secretase zet APP om in twee andere eiwitten, waarvan eentje nog in het membraan blijft. Dit tweede membraan-eiwit wordt dan door gamma secretase gesplitst tot een nog kleiner membraaneiwit en een Abeta eiwit.
- Abeta peptides fungeren wellicht als neuroprotectieve stoffen. Ze werken antioxidatief, kunnen metaalionen cheleren, reguleren cholesteroltransport en zijn wellicht betrokken bij angiogenese.
- Genen die coderen voor APP, enzymen die Abeta produceren of mechanismen die Abeta horen af te breken zijn defect bij Alzheimer

De eerste stap in de amyloïde cascade hypothese van Alzheimer is toegenomen Abeta. Wat is de tweede stap? Hint: oligomeren en ACh

In de tweede stap vormen de Abeta peptides oligomeren, die kunnen interfereren met synaptische functie en neurotransmitterwerking, zoals de werking van acetylcholine. Er hoeft niet meteen neurale schade te zijn, echter.

De eerste stap in de amyloïde cascade hypothese van Alzheimer is toegenomen Abeta. De tweede stap is Abeta oligomerisatie en ACh neurotransmissieverhindering. Wat is de derde stap en vierde stap? Hint: plaques en tangles

Stap 3: Er worden grote hompen van Abeta oligomeren gevormd, oftewel de plaques. Deze induceren inflammatoire responsen, activatie van microglia en astrocyten, en een gevormde inflammatoire soep (cytokines en vrije radicalen).

Stap 4: Deze soep beïnvloedt allerlei kinases en fosfatases, waardoor tau eiwitten (deze eiwitten stabiliseren microtubuli( gehyperfosforyleerd raken. De neuronale microtubuli raken 'entangled'. Deze procssen leiden tot neurale dood.

Hoe spreidt Alzheimer zich van neuron tot neuron, gelet op het Tau eiwit, volgens de huidige ideeën?

Gefosforyleerd tau in bepaalde neuronen wordt getransporteerd langs axonen, afgegeven bij synapsen en dan opgenomen door andere cellen. Dit gemalformeerde tau houdt dan vast aan normaal tau en vervormt deze. Er vormen zich nu microtubulaire tangles in andere neuronen, aangezien tau microtubuli stabiliseert.

Personen met het syndroom van Down ontwikkelen nagenoeg allemaal Alzheimer na 50 jaar oud. Hoe verklaren we dit?

De oorzaak van Down's syndroom is doorgaans een trisomie van chromosoom 21. Op dit chromosoom wordt ook APP (amyloïd precursor protein, membraaneiwit op axon uiteinden) gecodeerd. Wellicht houdt dit verband met een toegenomen productie van Abeta in dergelijke patiënten en daardoor een veel hoger risico op Alzheimer's.

Bij Alzheimer worden vaak defecten gevonden in chromosoom 21, 14 en/of 1. Een mutatie in chromosoom 1 leidt tot een veranderde gamma-secretase werking. Hoe zou dit kunnen bijdragen aan Alzheimer?

Gamma-secretase breekt APP (Abeta precursor protein) axon terminal membrane proteins af tot Abeta. Wellicht is deze hier hyperactief.

Vroeger berustte de diagnose Alzheimer louter op neurologische en neuropsychologische testen en postmortem examinatie. Hoe verschilt die diagnostiek met nu?

Nu is alzheimer ingedeeld in drie stadia: normale cognitieve functie, milde afnames en Alzheimer's. Bovendien worden er biomarkers gebruikt, zoals die voor tau eiwitten (zie tabel).

Stelling: amyloïd is de trigger voor neurodegeneratie bij alzheimer. Juist of onjuist?

Niet zeker. Het is nog niet duidelijk of amyloïd een epifenomeen is van Alzheimer, of een causale factor. Medicijnen die amyloïd accumulatie voorkomen of genezen blijken klinisch weinig voordeel te bieden.

Stelling: de atrofie van grijze massa en de hippocampus, evenals de ventriculaire vergroting, die te vinden zijn in de preklinische fases van Alzheimer, zijn te wijten aan Abeta depositie. Juist of onjuist?

Niet zeker. We weten niet of Abeta causaal is voor de atrofie, of dat de atrofie door een andere factor - die later tot uiting komt dan Abeta - geïnduceerd wordt.

Alzheimer's is in te delen in drie stadia: preklinisch (normale cognitie), milde afname in cognities en daadwerkelijke diagnose Alzheimer. Wat gebeurt er in de fase van mild cognitive impairment (MCI)? Ontwikkelt men na MCI altijd alzheimer?

Bij MCI is er een cognitieve afname in functie, echter, deze hoeft niet prodromaal te zijn aan Alzheimer. Het kan ook door andere pathologie komen, of een natuurlijk onderdeel van het verouderingsproces zijn. 6-15% van MCI patiënten ontwikkelt elk jaar dementie. Na 10 jaar van aanzet van de MCI of bij autopsie blijkt tot wel 80% Alzheimer te hebben, maar niet iedereen dus.

Zijn amyloïdose en cognitieve symptomen in de MCI fase (mild cognitive impairment) voldoende bewijs dat de MCI een precursor is van Alzheimer?

Nee, er moet ook biomarker bewijs zijn van neurodegeneratie, zoals tau in het CSF of MRI bewijs.

Bij het aantreden van Alzheimer's dementie, wat voor diagnostiek moet er gedaan worden ter bevestiging?

- Dementie moet bevestigd worden (verstoring sociaal functioneren, afname in cognitieve functie die niet verklaard kan worden door andere psychopathologie, anamnestische bevindingen en psychologische bevindingen, namelijk: afgenomen vermogen van retentie nieuwe info, slecht beslissingsvermogen, afgenomen visuospatieel vermogen, afasie, persoonlijkheidsveranderingen)
- Dan kun je Alzheimer's bevestigen met: geleidelijke symptoompresentatie (over jaren), amnesie, afasie, visuospatiële problematiek en executieve dysfunctie.
- Tegen Alzheimer pleiten: Lewy bodies (eiwitverdikkingen, zie parkinsonisme en dementie), cerebrovasculaire ziekte, bewijs voor andere neurologische aandoeningen
- Biomarkers zijn niet specifiek genoeg, e.g. ApoE of E4 allel, om zeker te zijn van Alzheimer

Vaccins tegen Abeta zouden in theorie Alzheimer kunnen voorkomen. Wat beloven de trials?

Veel trials waren weinig veelbelovend n gaven bijvoorbeeld meningoencefalitis in fase II trials bij 6% van de patiënten. Zelfs passieve immunisatie gaf teleurstellende resultaten. Echter, nu zijn er trials met intraveneus immunoglobuline. Die tonen verrassend positieve resultaten. Men hoopt dat deze immunoglobulines natuurlijke anti-Abeta-antilichamen bevatten.

Men kan alzheimer op drie targets farmacologisch bestrijden. Welke zijn dat?

- Amyloïd plaques (e.g. secretase remmers)
- Acetylcholine
- Glutamaat

Hoe wordt acetylcholine neuraal geproduceerd?

Door fusie van choline en Acetyl CoA, in itneractie met choline acetyl-transferase (CAT). Choline komt uit het dieet en AcCoa komt van mitochondriaal glucosemetabolisme.

Hoe wordt de werking van acetylcholine synaptisch getermineerd?

Acetylcholinesterase (AChE) en butyrylcholinesterase (BuChE) zetten ACh om in choline, welke presynaptisch wordt geplaatst voor resynthese tot ACh. VAChT (vesicular acetylcholine transporter) plaatst het acetylcholine in presynaptische blaasjes.

AChE is vooral in cholinerge input cellen aanwezig, BuChE vooral in glia.

Stel, we gebruiken een cholinerg middel voor Alzheimer. Wat voor werking verwachten we, met het oog op M1, M2 en M3?

M1: postsynaptisch, sleutelfiguur in de regulatie van geheugenfuncties
M2: presynaptisch, voor auto-inhibitie van ACh release
M3: perifeer, cholinerge bijwerkingen

Wat speelt een belangrijke rol in rookverslaving: nicotinereceptoren of muscarinereceptoren?

Nicotinereceptoren, het alpha4beta2 subtype specifiek, ligt postsynaptisch in de nucleus accumbens en reguleert de dopamine afgifte. Werking van nicotine op deze receptor is verantwoordelijk voor de verslavende effecten ervan.

Wat stelt de cholinerge deficiëntiehypothese van amnesie in Alzheimer's en andere dementies?

Dat te weinig cholinerge werking geassocieerd is met geheugenverstoring, in het bijzonder het kortetermijngeheugen.

Cholinesteraseremmers (donepezil, rivastigmine) kunnen helpen bij het bestrijden van Alzheimer's symptomen, doordat er meer ACh in de synapsspleten zit om nicotinereceptoren te stimuleren en glutamaat en dopamineneuronen te stimuleren, bijvoorbeeld. Echter, deze geneesmiddelen werken niet langer in laat-stadium Alzheimer. Waarom?

Omdat in het late stadium door plaque depositie, fibrillaire entanglement en inflammatoire processen door microglia, er minder postsynaptische cholinerge receptoren zijn.

Wat is het farmacologische verschil tussen donepezil en rivastigmine bij Alzheimer? Denk aan: targets, duur van het effect en bijwerkingen

Targets: Donepezil is alleen een AChE remmer, rivastigmine is daarnaast een BuChE remmer (butyrylcholinesterase). BuChE zit vooral in glia en is minder selectief voor ACh. Omdat rivastigmine ook gliaal BuChE remt, kan het Alzheimerpatiënten met gliose helpen.

Duur van het effect: donepezil is reversibel en langwerkend. rivastigmine is pseudoirreversibel (i.a.w. het is binnen een paar uur reversibel) en medium-langwerkend,

Bijwerkingen: donepezil geeft met name GI bijwerkingen (Diarree) rivastigmine geeft meer van deze bijwerkingen.

Tegen Alzheimer kennen we donepezil, rivastigmine en galantamine. Galantamine is een bijzonder middel. Waarom?

Je kunt galantamine vinden in sneeuwvlokjes. Het is een PAM van nicotine cholinergereceptoren en het remt AChE.

Wat stelt de glutamaathypothese van cognitieve deficiëntie in Alzheimer?

Er is te veel werking van glutamaat door neurotoxische plaques en neurofibrillaire tangles. Door deze veranderingen lekt glutamaat presynaptisch weg. Dit leidt tot NMDA receptor overactivatie. Doordat er zulke tonische overactivatie is, wordt de postsynaptische zenuw overbelast. De dendrieten sterven uit en de hele neuronen ondervinden excitotoxiciteit.

Welke vier elementen zijn er nodig voor een NMDA receptor om postsynaptisch geactiveerd te worden?

- Neurale depolarisatie (vaak door activatie van nabij gelegen AMPA receptoren)
- Geen magnesium op de NMDA receptor
- Glutamaat op de NMDA receptor
- Cofactor glycine op de NMDA receptor

Memantine is een NMDA antagonist, bruikbaar bij Alzheimer (zie glutamaathypothese die excitotoxiciteit door glutamaat veronderstelt). Echter, remming van NMDA zou ook LTP onderdrukken, waardoor dus het leerproces wordt verstoord. Hoe wordt dit voorkomen?

Doordat memantine alleen tonische (de pathologische) glutamaatafgifte blokkeert, en niet de fasische (betrokken bij LTP).

Dit is mogelijk, omdat memantine maar een zwakke affiniteit heeft voor de NMDA receptor. Hij gaat er snel op binden aan de magnesium binding site (sneller dan magnesium) om bij tonische activatie de receptor te blokkeren. Bij fasische bursts van activatie (LTP) laat memantine ook snel los.

Memantine is bruikbaar tegen Alzheimer, omdat het een soort analoog is van een endogene stof. Welke endogene stof is dat?

Magnesium, de negatieve modulator van de NMDA receptor.

De vragen op deze pagina komen uit de samenvatting van het volgende studiemateriaal:

Psychofarmacologie

Bekijk samenvatting

Een unieke studie- en oefentool
Nooit meer iets twee keer studeren
Haal de cijfers waar je op hoopt
100% zeker alles onthouden

Onthoud sneller, leer beter. Wetenschappelijk bewezen.

Studiemateriaal generieke omslagafbeelding

Taak alzheimer

29 belangrijke vragen over Taak alzheimer

Dementie omvat amnesie en mogelijk een aantal andere problemen. Geef een paar voorbeelden.

Wat is de meest voorkomende oorzaak van dementie?

Wat zijn de twee pathofysiologische hallmarks van Alzheimer's disease?

Het leidende contemporaine model van Alzheimer stelt dat er overmatige vorming is van toxische Abeta peptides.- Hoe worden die Abeta peptides gevormd? - Waarom wordt Abeta überhaupt gevormd?- Welke patiëntkarakteristieken zorgen voor toegenomen Abeta vorming?

De eerste stap in de amyloïde cascade hypothese van Alzheimer is toegenomen Abeta. Wat is de tweede stap? Hint: oligomeren en ACh

De eerste stap in de amyloïde cascade hypothese van Alzheimer is toegenomen Abeta. De tweede stap is Abeta oligomerisatie en ACh neurotransmissieverhindering. Wat is de derde stap en vierde stap? Hint: plaques en tangles

Hoe spreidt Alzheimer zich van neuron tot neuron, gelet op het Tau eiwit, volgens de huidige ideeën?

Personen met het syndroom van Down ontwikkelen nagenoeg allemaal Alzheimer na 50 jaar oud. Hoe verklaren we dit?

Bij Alzheimer worden vaak defecten gevonden in chromosoom 21, 14 en/of 1. Een mutatie in chromosoom 1 leidt tot een veranderde gamma-secretase werking. Hoe zou dit kunnen bijdragen aan Alzheimer?

Vroeger berustte de diagnose Alzheimer louter op neurologische en neuropsychologische testen en postmortem examinatie. Hoe verschilt die diagnostiek met nu?

Stelling: amyloïd is de trigger voor neurodegeneratie bij alzheimer. Juist of onjuist?

Stelling: de atrofie van grijze massa en de hippocampus, evenals de ventriculaire vergroting, die te vinden zijn in de preklinische fases van Alzheimer, zijn te wijten aan Abeta depositie. Juist of onjuist?

Alzheimer's is in te delen in drie stadia: preklinisch (normale cognitie), milde afname in cognities en daadwerkelijke diagnose Alzheimer. Wat gebeurt er in de fase van mild cognitive impairment (MCI)? Ontwikkelt men na MCI altijd alzheimer?

Zijn amyloïdose en cognitieve symptomen in de MCI fase (mild cognitive impairment) voldoende bewijs dat de MCI een precursor is van Alzheimer?

Bij het aantreden van Alzheimer's dementie, wat voor diagnostiek moet er gedaan worden ter bevestiging?

Vaccins tegen Abeta zouden in theorie Alzheimer kunnen voorkomen. Wat beloven de trials?

Men kan alzheimer op drie targets farmacologisch bestrijden. Welke zijn dat?

Hoe wordt acetylcholine neuraal geproduceerd?

Hoe wordt de werking van acetylcholine synaptisch getermineerd?

Stel, we gebruiken een cholinerg middel voor Alzheimer. Wat voor werking verwachten we, met het oog op M1, M2 en M3?

Wat speelt een belangrijke rol in rookverslaving: nicotinereceptoren of muscarinereceptoren?

Wat stelt de cholinerge deficiëntiehypothese van amnesie in Alzheimer's en andere dementies?

Wat is het farmacologische verschil tussen donepezil en rivastigmine bij Alzheimer? Denk aan: targets, duur van het effect en bijwerkingen

Tegen Alzheimer kennen we donepezil, rivastigmine en galantamine. Galantamine is een bijzonder middel. Waarom?

Wat stelt de glutamaathypothese van cognitieve deficiëntie in Alzheimer?

Welke vier elementen zijn er nodig voor een NMDA receptor om postsynaptisch geactiveerd te worden?

Memantine is een NMDA antagonist, bruikbaar bij Alzheimer (zie glutamaathypothese die excitotoxiciteit door glutamaat veronderstelt). Echter, remming van NMDA zou ook LTP onderdrukken, waardoor dus het leerproces wordt verstoord. Hoe wordt dit voorkomen?

Memantine is bruikbaar tegen Alzheimer, omdat het een soort analoog is van een endogene stof. Welke endogene stof is dat?

Samenvattingen die gerelateerd zijn aan Taak epilepsie

Class notes - Psychofarmacologie

Molecular biology of cancer : mechanisms, ta…

Psychometrics: An Introduction

Work in the 21th Century: An introduction to…

Rang & Dale's Pharmacology with STUDENT CONS…

Onderwerpen FA302

Class notes - Circulatie en Ademhaling II

Class notes - Groei en ontwikkeling II

Class notes - Praktisch werk

Class notes - Groei en Ontwikkeling II - Adv…

Class notes - Verteer en verweer II

Class notes - Psychomedische problemen

Het leidende contemporaine model van Alzheimer stelt dat er overmatige vorming is van toxische Abeta peptides.
- Hoe worden die Abeta peptides gevormd?
- Waarom wordt Abeta überhaupt gevormd?
- Welke patiëntkarakteristieken zorgen voor toegenomen Abeta vorming?