Syllabus PMG - Immunologie. 62 goede vragen, hier goed beantwoord

De huid van een volwassene beslaat ongeveer 2m2 en is de op één na grootste barriere. Welke huidlagen zie je hier, waaruit bestaat het stratum corneum en wat is de functie van keratinocyten?

3 lagen: epidermis, dermis en hypodermis. Epidermis+ dermis betrokken bij actieve afweerfuncties en vormen fysieke barrière. Bovenste laag epidermis (stratum corneum): keratinocyten ondergaan geprogrammeerde celdood-> keratine+ lipide-rijke laag. Keratinocyten reageren ook actief op pathogenen/verwondingen door antimicrobiële peptiden te produceren die microben doden. Produceren ook cytokinen-> immuunresponsen bevorderen/reguleren.

Wat gebeurt er wanneer pathogenen de epidermale barrière doordringen en welke cellen spelen daarbij een rol?

Aangeboren immuunresponsen worden geïnitieerd door macrofagen, mestcellen en ILC’s (innate lymphoid cells) in de dermis. Ook dendritische celpopulaties uit de huid, dragen bij aan aangeboren immuunreacties en initiëren T-cel reacties: nemen eiwit antigenen op ->verwerken tot peptiden ->migreren naar drainerende lymfeklieren waar de peptiden worden gepresenteerd aan naïeve T-cellen. De huid bevat veel T-cellen, vooral in de dermis. Dermale T-cellen zijn vnl geheugencellen die bij eerdere huidinfecties in de lymfeklieren zijn gevormd en blijven langdurig in de huid zonder te recirculeren. Geheugen-T-cellen.

Wat is de vorm en functie van de slijmvliezen in de luchtwegen?

De respiratoire mucosa bekleedt de neusholten, nasofarynx, trachea en de bronchusboom. Ook de alveoli worden hiertoe gerekend. De respiratoire mucosa is een gelatineachtige substantie uit slijmbekercellen (gobletcellen). Deze is impermeabel voor water en bevat antimicrobiële stoffen als defensines, IgA en cytokinen. Bacteriën, virussen etc. komen in mucosa terecht waar ze geneutraliseerd/afgevoerd worden. Afvoeren door de cilia (trilharen)->maken zweepachtige beweging waardoor mucus richting de farynx beweegt met 1,5 cm/min.

Wat is de functie van epitheelcellen, DC’s, macrofagen en aangeboren lymfoïde cellen (ILCs) in de het gastrointestinale slijmvlies?

Epitheelcellen, Dendritische Cellen, macrofagen en aangeboren lymfoïde cellen (ILCs), kunnen ontstekings- en antivirale reacties opwekken.
Bij gezonde mensen remmen DC’s en macrofagen in de lamina propria van de darm ontstekingen en handhaven ze de homeostase.
Aangeboren lymfoïde cellen dragen bij aan de immuunafweer tegen bacteriën en parasieten, bevorderen epitheliale barrièrefunctie en onderdrukken reacties op commensale bacteriën.

Wat is de functie van de pH van de maag (en wat is deze normaliter)?

Maagzuur is niet essentieel voor vertering maar wel voor voorkomen van voeding-gerelateerde infecties. Pariëtale cellen in klieren maagwand scheiden HCl uit->lage pH. Dusdanig laag (nuchter pH 1-> max 4,5 net na eten) dat omgeving gecreëerd wordt waar haast geen microbe overleeft. Vormt zo bescherming tegen breed scala pathogenen. Medicijnen die maagzuur neutraliseren (omeprazol, ranitidine) verhogen zo kans op voedselgerelateerde ziekten.

Hoe en in welke fase werken het aangeboren (aspecifiek, innate) en verworven (adaptief) immuunsysteem samen in de immuunreactie?

Immuniteit tegen microben wordt gemedieerd door een vroege reactie van het aangeboren immuunsysteem en een late reactie van het adaptieve immuunsysteem. Deze twee systemen vormen samen een mechanisme dat ons lichaam beschermt tegen ziektes.

Is een immuunreactie gereguleerd door een positief of negatief feedbackmechanisme?

- Immuunreacties worden gereguleerd via een positief feedbackmechanisme.

Wat is passieve immuniteit en actieve immuniteit?

Wanneer het lichaam antilichamen ontwikkelt als reactie op een (verzwakt) antigeen, noem je dit actieve immuniteit (denk aan een vaccin). Wanneer je direct antilichamen tegen een antigeen ingespoten krijgt, noem je dit passieve immuniteit).

Wat zijn de belangrijkste verschillen tussen aangeboren en verworven immuniteit?

Belangrijkste verschillen in de eigenschappen van de systemen en de componenten waaruit ze bestaan: zie tabel.
Verschillen ook in de snelheid immuunrespons. Aangeboren immuunsysteem reageert direct bij blootstelling aan een infectieuze agentia (ook 1e keer).
Adaptieve immuunsysteem reageert bij 1e blootstelling na 1-2 weken, bij de tweede blootstelling na 3-7 dagen.

Wat is de functie en vorm van de verschillende antilichamen (immunglobulinen) in de humorale immuniteit als onderdeel van het adaptieve immuunsysteem?

IgG (monomeer, net als IgD, IgE) antilichamen markeren de microben zodat fagocytose plaats kan vinden.

IgG en IgM (pentameer) antilichamen activeren het complementsysteem waarna complementproducten fagocytose en het vernietigen van microben bevorderen.
In mucosaal epitheel worden IgA (dimeer) antilichamen aangemaakt waardoor microben in het lumen van het mucosale weefsel (respiratoir/gastro-intestinaal) geëlimineerd worden.
IgG antilichamen worden via de placenta van de moeder naar de baby getransporteerd om bescherming te bieden tot het immuunsysteem van de baby “rijp” is. IgG is de enige die de placenta kan passeren. IgA zit in moedermelk.

Wat zijn de verschillen tussen humorale en celgemedieerde immuniteit als onderdelen van het verworven (adaptieve) imuunsysteem?

Zie tabel

Wat is de rol en functie van de verschillende cytokinen, welke groepen zijn er bekend en hoe worden chemokinen geklasseerd?

Cytokinen: kleine polypeptiden uitgescheiden door cel om functie van dezelfde/andere cel te veranderen. Chemische ‘signaaltjes’ in overvloed aanwezig in immuunsysteem. Voornaamste cytokinen immuunsysteem zijn interferonen (IFNs) en interleukines (ILs).
Belangrijkste kenmerken/functies cytokine:
Pleiotropie

Wat zijn chemokinen, welke zijn er bekend?

Chemokinen: familie structureel homologe cytokinen die beweging leuko's stimuleren en migratie leuko's van bloed naar weefsels reguleren.
47 bekende menselijke chemokinen, 4 groepen op basis van locatie twee cysteïne aminozuren bij de N-terminus. De twee belangrijkste groepen zijn CC (β chemokinen), en CXC (α chemokinen). Sommige chemokinen worden geproduceerd in cellen als reactie op stimuli, betrokken bij ontstekingsreacties. Andere chemokinen worden geproduceerd in weefsels en handhaven de distributie van cellen in deze weefsels, zoals de T-cellen en B-cellen in lymfoïde organen.

In welke twee groepen worden de immuuncellen ingedeeld, waaruit ontstaan deze en waar bevinden ze zich?

Ontstaan uit hematopoëtische cellen beenmerg.
Myeloïde cellen: fagocyten en meeste dendritische cellen.
Lymfoïde cellen: lymfocyten.
Meeste van deze cellen circuleren in het bloed, maar meeste immuunresponsen van lymfocyten in lymfoïde weefsels.

Wat is de functie en werking van fagocyten en welke soorten zijn er?

De functionele respons van fagocyten bestaat uit: rekruteren cellen naar plaats infectie, herkennen microben->activatie->ingestie microben (fagocytose)-> vernietigen pathogeen. Fagocyten zijn ook belangrijk bij communicatie met andere cellen om immuunresponsen in gang te zetten.
Neutrofielen en Macrofagen.

Wat zijn de belangrijkste eigenschappen van neutrofiele granulocyten (neutrofielen), en waardoor worden ze gestimuleerd?

Neutrofielen zijn meest voorkomende populatie van circulerende witte bloedcellen-> belangrijkste celtype bij acute ontstekingsreacties. Gestimuleerd door ‘granulocyte colony-stimulerende factor’ (G-CSF) en ‘granulocyte-macrophage colony-stimulerende factor’ (GM-CSFs).

Wat zijn de belangrijkste eigenschappen van macrofagen en hoe worden deze gestimuleerd?

Macrofagen verrichten belangrijke functies in zowel aangeboren als verworven afweersysteem.
Belangrijkste functies:
1. Fagocytose en doden microben.
2. Opnemen necrotische gastheercellen en apoptotische cellen voordat inhoud vrijkomt.
3. Afgeven cytokinen die o.a. werken op endotheelcellen om bloedvaten, waardoor meer monocyten en leukocyten uit het bloed naar infectieplaats gaan.
4. Macrofagen zijn antigeen-presenterende cellen en activeren zo T-lymfocyten.
5. Promoten reparatie beschadigd weefsel door stimuleren van nieuwe bloedvaten.

Wat zijn lymfocyten, welke soorten zijn er en waar bevinden ze zich?

Lymfocyten: unieke cellen van adaptief immuunsysteem, enige cellen die klonaal-gedistribueerde antigeenreceptoren tot expressie brengen. Elke antigeenreceptor is specifiek voor bepaald antigeen.
Twee grote klassen: T-lymfocyten en B-lymfocyten.

Wat zijn de specifieke kenmerken van B-lymfocyten en welke soorten zijn te onderscheiden?

B-lymfocyten worden obv anatomische locaties in lymfoïde organen onderverdeeld in subsets:
Folliculaire B-cellen

Het aangeboren immuunsysteem bevat verschillende cellen die ontstaan zijn uit het beenmerg en qua morfologie en functie lijken op T-cellen, maar geen TCR hebben. Voorbeelden hiervan zijn?

natural killer cellen (NK), vergelijkbare functie als CD8+ T-cellen.
aangeboren lymfoïde cellen: vergelijkbare functie als CD4+ T-cellen.

Wat zijn de functies van aangeboren afweer?

Functies van aangeboren afweer:
1. Behouden fysieke en chemische bescherming bij epitheel barrières als huid, maagdarmkanaal en luchtwegen, die toegang voor micro-organismen blokkeren.
2. Elimineert beschadigd weefsel en start het proces van weefselreparatie.
3. Het voorkomen, controleren en elimineren van infectie door pathogenen.
4. Het verworven immuunsysteem activeren/ beïnvloeden voor optimale reactie bij infectie.
5. Inflammatie: circulerende leukocyten en plasma-eiwitten naar infectieplaats, daar geactiveerd om pathogenen te elimineren.
6. Antivirale bescherming: voorkomt virusreplicatie, stimuleert doden geïnfecteerde cellen.

Welke verschillende PRR's (7 celgeassocieerd, 4 oplosbaar)zijn er, waar vind je ze, geef een specifiek voorbeeld en geef aan welke ligand (DAMP/PAMP) ze binden.

Zie tabel.

Noem 3 andere cytokinen die geproduceerd worden door de aangeboren afweer en hun kenmerken.

IL-12:

-Geproduceerd door dendritische cellen en macrofagen.
- Stimuleert IFN-γ productie door ILC1s, NK-cellen en T-cellen.
- Versterkt NK-cel en CD8+ CTL cytotoxiciteit.
- Stimuleert differentiatie van Th1 cellen.
IL-18:
- Versterkt de functie van NK-cellen.
IL-15:
- Stimuleert groei van effectorfuncties ILC1, NK-cellen en T-cellen.

Wat is de structuur van een αβ T-cel receptor (TCR) en hoe komt het dat er zoveel verscheidenheid mogelijk is?

Structuur αβ T-cel receptor (TCR):
- α-keten en β-keten
- Variabel en constant gebied
- Elke keten bevat CDR1 t/m CDR3 (maar 2 ketens -> 6 CDR’s i.p.v. 12 bij Ig)
γδ TCRs bestaan uit twee andere typen ketens.

Hoe kan het dat er uit een gelimiteerd aantal genen toch zoveel types TCRs en Igs kunnen ontstaan?

Herschikking van genen. segmenten van genen worden gecombineerd, bewerkt, getranscribeerd en getranslateerd tot ketens. Dit verklaart (o.a.) de grote diversiteit aan TCRs en Igs.

Wat is isotypeswitching bij B-cellen?

Er kan ook isotypeswitching plaatsvinden bij B-cellen, wat betekent dat deze cellen na activatie nog andere klassen heavy chains kunnen maken.
B-cellen die juiste Ig’s aanmaken overleven, omdat deze BCR-signalen ontvangen.
IgM+ en IgD+ mature B-cellen kunnen antigenen in de perifere weefsels zoals de lymfeklieren herkennen en een immuunreactie veroorzaken door Ig’s aan te maken.

Wat is Heavy chain isotype switching?

In T-cel afhankelijke afweerreacties ondergaan IgM en IgD expressing cellen ‘heavy chain isotype switching’:
De B-cel gaat andere typen antilichamen produceren met zware ketens van andere klassen als γ, α, ε. Wisselen van isotype gebeurt vooral in de lichte zone van kiemcentra oiv gespecialiseerde T-cellen (T-folliculaire helpercellen, Tfh).
Het vermogen van B-cellen verschillende antilichamen te produceren geeft bijzondere variabiliteit aan de humorale immuunreactie doordat antilichamen met verschillende effector functies tegen verschillende soorten infecties op kunnen treden.

B-cellen veranderen het isotype van de geproduceerde antilichamen door veranderingen aan te brengen in de ‘constante regio’ van de zware keten in zijn eigen DNA. Waar hangt het geproduceerde isotype van af en hoe gaat isotype switching in z'n werk?

Het isotype van een B-cel hangt af van de ‘constante regio’, de specificiteit voor het antigeen is gecodeerd in de ‘variabele regio’ en dit deel blijft gelijk. Isotype switching wordt gereguleerd door cytokinen afkomstig van T-helpercellen geactiveerd door microben.
Switchen van IgM naar IgG gebeurt veel in T-cel afhankelijke reacties tegen bacteriën en virussen. Bij mensen is niet bekend welke cytokine dit medieert, bij muizen is het IFN-γ geproduceerd door Tfh’s.

Wat is het nut van Isotype switching van IgM naar IgG?

IgG antilichamen passeren de placenta overgedragen om pasgeborenen te beschermen, en hebben in het bloed een langere halfwaardetijd dan andere isotypen ->lange bescherming.

Wat is het nut van isotype switching naar IgE en hoe wordt deze geïnitiëerd?

De humorale immuunreactie tegen ‘helminths’ (parasieten) wordt gedomineerd door IgE antilichamen, die deelnemen aan eosinofiele- en MAST-cel gemedieerde eliminatie van parasieten.
IgE antilichamen mediëren ook directe hypersensitiviteit (allergische reactie).
Isotypewissel naar IgE wordt geïnitieerd doordat Tfh’s Th2-type cytokines gaan uitscheiden zodra ze in contact komen met parasieten of allergenen (7).

Waar kan isotype switsching ook van afhangen?

De isotype wissel kan ook afhangen van de plaats waar de B-cel zich bevindt, oa door specifieke cytokines ter plaatse. B-cellen in de mucosa switchen vaak naar IgA. Deze antilichamen kunnen het makkelijkst door het epitheel getransporteerd worden door de mucosa. De IgAsecretie weerhoudt microben door het epitheel te dringen. Wisselen naar IgA wordt gestimuleerd door transformerende groeifactor-β (TGF-β). Ook cytokines BAFF & APRIL stimuleren de wissel naar IgA. Deze cytokinen worden geproduceerd door myeloïde cellen, dus IgA reacties kunnen ook zonder T-cel hulp.

Hoe komt het dat veel lymfomen zich in de kiemcentra ontwikkelen?

De DNA-breuken geassocieerd met somatische hypermutatie en isotype switching zijn vatbaar voor chromosomale translocaties van verschillende oncogenen in Ig genen. Hierdoor kunnen tumoren van B-cellen ontstaan (lymfomen). Dit verklaart waarom veel lymfomen zich ontwikkelen in de kiemcentrum B-cellen.
Kiemcentra kunnen ook bijdragen aan pathogenese auto-immuniteit wanneer somatische hypermutatie een B-cel sterk zelfreactief maakt.

Wat zijn morfologische verschillen tussen B-lymfocyten en plasmacellen?

Differentiatie van B-cellen naar plasmacellen gaat gepaard met grote structurele aanpassingen van het cytoplasma, structurele & fysiologische veranderingen van het endoplasmatisch reticulum en de productiesnelheid van antilichamen. De cel neemt dramatisch in omvang toe en ook verandert de verhouding tussen de nucleus en het cytoplasma aanzienlijk.

Wat is er nodig om vaccins tegen microben en microbiële toxinen effectief te laten zijn?

Vaccins tegen microben en microbiële toxinen moeten zowel affiniteitsrijping als geheugen B-cel formatie kunnen induceren om effectief te zijn, dit kan alleen als helper T-cellen geactiveerd worden.
Dit wordt toegepast in vaccinontwikkeling tegen bacteriële infecties, waarbij doel-antigenen polysachariden zijn, welke zelf geen immuunreactie initiëren.
Daarom worden de polysachariden gebonden aan een lichaamsvreemd ‘carrier’-proteïne en zo helper T-cellen geactiveerd volgens het Hapten-carrier effect. Deze ‘geconjugeerde vaccins’ zijn bijzonder effectief gebleken in induceren immuniteit bij jonge kinderen, die minder goed T-cel onafhankelijke immuunreacties tegen polysachariden creëren.

Hoe vloeien de lymfevaten samen en keert het vocht terug in de circulatie?

Bijna alle lymfevaten draineren op de Ductus Thoracicus, die uitmondt in de Vena Cava Superior (VCS).
Lymfevaten van de rechterarm, de rechter kant van het hoofd en de rechter bovenkwadrant van de romp monden uit in de Ductus Thoracicus Dexter die uiteindelijk ook weer uitmondt in de VCS.

Wat is de bouw en functie van lymfeknopen? En hoeveel zijn er in het lichaam?

Lymfeknopen zijn omkapselde, gevasculariseerde, secundaire lymfeorganen met anatomische eigenschappen die de initiatie van adaptieve immuunreacties bespoedigen. Ongeveer 500 knopendoor hele lichaam. Fibreus kapsel met sinus systeem (holle ruimte), bekleed met reticulaire cellen (bindweefselcellen met uitlopers verbonden) en overbruggende collagene fibrillen en extracellulaire matrixproteïnen. Sinus systeem gevuld met lymfocyten, macrofagen, DC’s en andere celtypen. Afferente vaten -> subcapsulaire (marginale) sinus -> medullaire sinus -> efferent lymfevat.

Wat is de marginale sinus en wat gebeurt daar?

Marginale sinus: macrofagen (fagocytose microben)
Onder marginale sinus: lymfocytrijke cortex.
Buitenste cortex: follikels met vnl B-cellen (B-cel zone). Primaire follikels -> mn volgroeide naïeve B-cellen. Follikels liggen rond Folliculaire DC’s (FDC’s) die reticulair netwerk vormen.
Sommige follikels -> centrale kiemcentra (Terminologia Anatomica: Germinal Centers) heten secundaire follikels, bevatten geactiveerde B-cellen. Hier vindt selectie B-cellen, productie antistoffen en formatie B-geheugencellen plaats. Elk germinal center bestaat uit donkere zone prolifererende B-cellen (centroblasten) en lichtere zone met ‘centrocyten’. De centrocyten prolifereren niet meer, ondergaan selectie voor B-cel differentiatie.

Waar zijn mensen zonder milt vatbaar voor en hoe komt dit?

Mensen zonder milt zijn vatbaar voor disseminerende infecties van omkapselde bacteriën zoals pneumo- en meningococci. Dit komt doordat dergelijke organismen normaal opgeruimd worden door macrofagen na opsonisatie en fagocytose, bij afwezigheid van de milt zijn deze macrofagen afwezig.

Hoe wordt de segregatie van T- en B-cellen in de milt gemedieerd en welke chemokinen en receptoren hebben hier een rol in?

De segregatie van T- en B-cellen is net als in de lymfeknopen afhankelijk van de productie van verschillende cyto- & chemokines door de stromacellen (FRC’s) in de verschillende gebieden.
Het volgende geldt in zowel lymfknopen als de witte pulp:
B-cel migratie naar de follikels:
Chemokine: CXCL13

Gestimuleerde receptor: CXCR5
T-cel migratie naar T-cel zone:

Chemokine: CCL19 & CCL21
Gestimuleerde receptor: CCR7

Wat is de bouw en functie van de cutane en mucosale immuunsystemen?

Alle grote epitheliale barrières (huid, GI-en bronchiale mucosa) hebben hun eigen lymfeknopen, niet omkapselde lymfoïde structuren (e.g. MALT) en diffuus verspreide immuun cellen die een lokale immuunreactie initiëren.
De delen van het immuunsysteem in de GI- en bronchiale mucosa worden Mucosa Associated Lymphoid Tissues (MALT’s) genoemd. Deze lymfoïde organen hebben zich zo ontwikkeld dat ze commensalen niet schaden.

Welke mechanismen leiden naïeve T-cellen naar lymfeknopen en hoeveel lymfocyten passeren zo'n knoop per dag?

De mechanismen die naïeve T-cellen naar lymfeknopen leiden zijn zeer efficiënt: Het aantal lymfocyten wat een knoop passeert wordt geschat op 25 × 109! /dag.
Perifere inflammatie (bijv. infectie), geeft enorme toename lokale weefselperfusie -> T-cel influx plaatselijk nog hoger. Daarnaast wordt efflux via de efferente vaten geremd waardoor T-cellen langer blijven.

Wat zijn chemokinen en wat doen ze in regulatie van migratie van lymfocyten?

Chemokinen: groep homologe cytokinen die migratie lymfocyten reguleren. Als een endotheelcelgebonden chemokine bindt met CCR7 op een T-cel, verhoogt de affiniteit van integrine LFA-1 voor ICAM-1 en verbind zo lymfocyt met endotheelcel.
De chemokinen die T-cel binding stimuleren zijn CCL19 & CCL21.

Hoe verloopt de migratie door de celwand en het verdere traject door de lymfeknoop?

Als lymfocyt aan endotheel gebonden is verloopt migratie door de celwand volgens het proces voor leukocyten (figuur). In de lymfeknoop beweegt de lymfocyt zich door de T-cel zone bewegen. Hier kan contact zijn met DC’s, worden tot dezelfde gebieden aangetrokken doordat beide CCR7 receptor bevatten. Als de DC een antigeen presenteert zal de lymfocyt tot stilstand komen en prolifereren, zo niet beweegt deze naar het efferente lymfevat.

Hoe verlaten effector T-cellen de secundaire lymfoïde organen?

Effector T-cellen verlaten de secundaire lymfoïde organen door efferente lymfatische banen en migreren richting infectiehaarden. Tijdens differentiatie van naïeve- naar effector lymfocyten verliezen T-cellen expressie van CCR7 en L-selectine en neemt receptorexpressie voor inflammatoire cytokines, geproduceerd op infectieplaats toe.

Wat weet je over mgratie en nesteling van geheugen T-cellen?

Veel onduidelijk omdat effector- en geheugencellen lastig van elkaar te onderscheiden zijn.
Wel duidelijk: 2 verschillende soorten geheugencellen zijn: centrale geheugen T-cellen en effector geheugen T-cellen. Centrale geheugen T-cellen nestelen in secundaire lymfoïde organen. Prolifereren langzaam verder.
Effector geheugen T-cellen migreren naar perifere lymfoïde organen zoals huid en kunnen bij activatie zeer snel effector cytokines produceren.

Wat is bekend over de wijze waarop gedifferentieerde antilichaam uitscheidende plasmacellen, niet geactiveerde en marginale zone B-cellen de lymfeknoop verlaten?

Gedifferentieerde antilichaam uitscheidende plasmacellen verlaten de lymfknoop via een S1P gedreven proces, waarna ze naar geïnfecteerde plaatsen of het beenmerg migreren.
Naïeve B-cellen die niet in de secundaire lymfoïde organen geactiveerd worden keren ook terug naar de bloedcirculatie, echter is niet bekend door welk proces dit gedreven wordt. Ook marginale zone B-cellen circuleren door het lichaam en worden in lymfeknopen parafolliculair gevonden.

Wat is antilichaam feedback?

Een negatieve feedback die op den duur de antistoffen productie van B-cellen remt.
Uitgescheiden IgG antilichamen binden met antigenen tot antigeen-antilichaam complexen waarna ze binden met speciale receptor op B-cel. Binding van antigeen-antilichaam complexen met deze receptor, (FcγRIIB), blokkeert verdere productie van antilichamen en is daarmee een fysiologisch controlemechanisme voor de humorale immuunreactie. Afwijkingen van het FcγRIIB-gen zijn gerelateerd aan vatbaarheid voor auto-immuunziekte SLE.

Wat is de functie van CD25 (IL-2Rα)?

Expressie van deze receptor van groei-factor (GF) IL-2 (Interleukin-2), belangrijk voor groei, overleving en differentiatie, zorgt ervoor dat T-cellen reageren op deze cytokine. IL-2Rα is associeert met IL-2Rβγc, wat de volledige IL-2R vormt die sterker kan binden met IL-2 (dissocatie constant Kd van IL-2Rβγc= 10-9 M, Kd van volledige IL-2R= 10-11 M)

Wat is de functie van CD40 ligand (CD40L, CD154)

24-48 uur na antigen-herkenning is de expressie van CD40L op geactiveerde T cellen hoog. CD40L helpt bij de effector functies van CD4+ T-cellen, zoals het helpen van macrofagen en B-cellen. Ook activeert het expressie van B7 in dendritische cellen, zoals hiervoor beschreven, en zorgt het voor positieve feedback dat de T-cel respons versterkt.

Wat is de functie van CTLA-4 (CD152)?

Na 24-48 uur, expressie van dit molecuul zorgt voor een controle mechanisme, is een inhibiterende receptor.

Wat is de functie van adhesie moleculen en receptoren van chemokinen en welke zijn dit?

Betrokken bij migratie van T-cellen naar perifere weefsels waar infectie of schade plaatsvind. CCR7 expressie, die de chemokinen CCL19/21 kan binden, wordt verlaagd, wat het verlaten van T-cel gebieden veroorzaakt. VLA-4, een adhesie molecuul die VCAM-1 kan binden, wordt verhoogd en veroorzaakt verbeterde adhesie aan ontstoken weefsels.

Wat is de rol van cytokinen in de respons van het verworven immuunsysteem en waardoor worden ze geproduceerd?

Cytokinen worden vnl door CD4+ T-helper cellen, maar ook door CD8+ T-cellen en APCs, geproduceerd.
Specifieke cytokinen moduleren de proliferatie en differentiatie, en de uiteindelijke effector functies van T-cellen. Cytokinen werken voornamelijk autocrien (op de cellen die ze produceren) of paracrien (cellen in de buurt).

Wat is klonale expansie en hoe snel treedt dit op?

T-cel proliferatie na antigeenherkenning is afhankelijk van combinatie van signalen:
- antigen receptor
- co-stimulatoren
- autocriene groei-factoren (vnl IL-2). Klonale expansie zorgt dat uit een klein aantal naïeve antigen-specifieke T-cellen genoeg cellen vormen om antigeen te elimineren.
Van naïeve T lymphocyten is ongeveer 1/10^5 tot 1/10^6 cellen specifiek voor een antigen. Na herkenning van antigen en klonale expansie, is dat tot 1/100 CD4+ T-cellen (1000x expansie), tot 1/3 CD8+ T cellen (>50000x expansie).

Veel antigen-gestimuleerde T cellen differentiëren tot effector cellen.
CD4+ cellen maken oppervlakte moleculen aan en scheiden cytokinen uit die andere cellen beïnvloeden (B-lymfocyten, macrofagen, dendritische cellen).
Effector CD4+ cellen produceren grote aantallen (+variëteit) cytokinen met diverse biologische acties.
Hoe vindt het proces van differentiatie plaats?

Na T-cel respons: vorming antigeen-specifieke geheugencellen, jaren/levenslang werkend.
Reageren effectief bij subsequente exposure.
Groot aandeel succes vaccinaties.
Verschillende modellen ontstaan geheugencellen: lineaire of vertakte differentiatie.
Lineaire differentiatie model: geheugen cellen ontstaan uit deel overlevende effectorcellen.
Vertakte differentiatie model: tijdens differentiatie wordt bepaald of cel effectorcel of geheugencel wordt. Geheugen cellen overleven in sluimerstaat na eliminatie antigen, kunnen groter + sneller respons geven dan naïeve cellen.

Vorming en functie van de verschillende subsets CD4+ effector T cellen (Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) en hun werkingsmechanismen.

T-cellen: “celgemedieerde” deel verworven immuniteit.
Humorale immuniteit neutraliseert + elimineert pathogenen bereikbaar voor antilichamen. Antilichamen helpen bij fagocytose extracellulaire microben, vervolgens geëlimineerd door fagocyten. Overlevende microben in fagocyten/andere cellen-> eliminatie via celgemedieerde immuniteit.
CD4+ effector T-cellen vormen belangrijke cytokinen voor eliminatie microben door fagocyten (klassieke celgemedieerde immuniteit).
CD4+ T-cellen activeren daarnaast ook andere leukocyten (eosinofielen/ neutrofielen) en stimuleren antilichaamproductie door B-cellen.

De functies van CD4+ T cellen overlappen dus gedeeltelijk met het aangeboren immuunsysteem en het humorale immuunsysteem.

Verschillende populaties van CD4+ T cellen zijn te onderscheiden door de verschillende cytokinen die worden uitgescheiden, deze subsets functioneren tegen verschillende typen van pathogenen (en veroorzaken specifieke weefselschade in het geval van immunologische ziektes). 5 belangrijke subsets van CD4+ effector T-cellen zijn?

Th1 (T-helper-1)
Th2 (T-helper-2)
Th17 (T-helper-17)
Tfh (T-folliculair-helper)
Tregs (regulatoire/regulerende T-cellen)

Belangrijk: niet alle CD4+ effector T-cellen behoren exact tot subsets ->sommigen produceren cytokinen specifiek voor meerdere subsets, anderen cytokinen die tot geen van de subsets behoren.

Wat gebeurt er in de differentiatie naar Th1 cellen?

Differentiatie Th1 cellen door cytokinen IL-12 (uit geactiveerde macrofagen en dendritische cellen) en IFN-γ (uit NK cellen).
Specifiek cytokine uitgescheiden door Th1-cellen is interferon (IFN)-γ, dit verhoogt differentiatie tot Th1 en inhibeert vorming Th2/Th17 subsets.
Binding IFN-γ activeert transcriptiefactoren STAT1 en T-bet en IL-12 voor STAT4, wat leidt tot hogere expressie van IFN-γ-> positieve amplificatie loop die differentiatie naar Th1-cellen voortdrijft.

Wat is de functie van Th1 cellen en hoe gaat dit in z'n werk?

Macrofagen activeren tot fagocytose microben.
Door uitscheiden IFN-γ en interacties van CD40L (op Th1) en CD40 (macrofaag), wat leidt tot klassieke activatie macrofagen (M1).
IFN-γ activeert transcriptiefactor STAT1 en CD40 activeert nuclear factor κβ (NF- κβ ) en activator protein 1 (AP1).
Samen zorgen ze voor expressie specifieke enzymen in de fagolysosomen van macrofagen, zoals inducible nitro oxide synthase (iNOS) en nitric oxide (NO), lysosomale enzymen en induceren ze productie van reactive oxygen species (ROS), dit promoot doden microben. CD40L-CD40 is een veiligheidsdrempel, zorgt dat alleen macrofagen met intracellulaire microben worden geactiveerd.

Wat zie je hier en welke subset betreft het?

Th2 cellen die geactiveerd raken bij infecties met Helminthen of allergieen.

Transforming Growth Factor-β (TGF- β) en IL-10 zijn algemene immunosuppressieve cytokinen die worden geproduceerd door Tregs. Wat doen zij en hoe worden ze gestimuleerd?

Functies TGF- β: onderdrukken effector T cellen en macrofagen, en stimuleren productie van Tregs (hoewel TGF- β icm IL-1 en IL-6 wel productie pro-inflammatoire Th17 induceert), stimuleren IgA antilichamen en promoten weefselherstel na afloop immuun-/onstekingsreacties.
IL-10 verhindert productie IL-12 door geactiveerde DCs en macrofagen. IL12 is nodig voor IFN-γ secretie, belangrijk voor immuunreacties (aangeboren/verworven) tegen intracellulaire microben. Daarnaast verhindert IL-10 expressie costimulatoren en type 2 MHC moleculen op DCs en macrofagen.

Perifere tolerantie, wat is het en hoe ontstaan het?

Perifere tolerantie is noodzakelijk om tolerantie tegen antigenen te krijgen die wel in perifere weefsels tot expressie worden gebracht, maar niet in de centrale lymfe organen, én om tolerantie te krijgen voor antigenen nadat effector lymfocyten al zijn gegenereerd voor dit antigen, aangezien centrale tolerantie niet altijd zorgt voor deletie van alle lymfocyten met sterke affiniteit voor zelf antigenen.
De drie mechanismen van perifere tolerantie van T cellen, waarvan niet zeker welke in welk geval voor tolerantie zorgt of dat ze samenwerken, zijn: Anergie, deletie (cel dood) en onderdrukking door Tregs.

Wat doen T folliculair regulerende cellen?

(Tfr) remmen Tfh cel activiteit en samen met reguliere Tregs verminderen ook het aantal Tfh cellen, wat B cel activatie kan voorkomen.

Syllabus PMG - Immunologie

62 belangrijke vragen over Syllabus PMG - Immunologie